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貞昌院と、隣接する永谷天満宮は密接な関係にあります。
貞昌院の創建は天正10年(1582年)であり、それ以前は、天性院と称した天台宗の宿坊がありました。足利時代に一時廃絶されたと伝えられます。
かつての鎌倉街道下之道（しものみち）沿道に上之坊、下之坊という二坊があり、下之坊には菅原道真 四男、管秀才淳茂が起居し、道真自刻の尊像を奉祀して朝夕崇拝していたとされます。
永谷天満宮の創建は、明応2（1493年）、永谷に居城していた領主上杉刑部大輔藤原乗国が霊夢のお告げにより天満宮を造営し、菅原道真公の尊像を安置したことによります。

貞昌院の北に位置する永野小学校周辺の字名を「伊予殿根（いよどね）」といいます。 『「新編相模風土記』によれば「昔、天神神職、伊予というもの居住せし跡なれば此の称ありと云う」とあり、「永谷郷に居城し霊夢のお告げによって永谷天満宮を造営した」という藤原乗国（宅間藤原規富）の城跡はここ「伊予殿根」であると『日本城郭体系』では推測しています。そして乗国の子、憲方が伊予を名乗ったため、「伊予殿根」の地名が起ったと考えられます。
また、『日本城郭体系』には「藤原乗国の創建した天満宮と貞昌院の丘陵地は、周辺に環濠を残し、頂点に削平地があって、城郭の遺構を残しており、宅間氏に関係する武将の居館であった可能性がある。」としているところから、宅間上杉氏は「伊予殿根」を日常の居館とし、天神山を「詰の城」（戦闘用の本城）としたとも考えられます。
永野小学校には、文和5（北朝1356年）年銘の板碑が残されています。

天正10年、天神社を再建するにあたり、領主上杉刑部大輔藤原乗国（宅間藤原規富）が川上（戸塚区川上町）徳翁寺の第四世住職 明堂文龍大和尚を請し、上永谷町字籠森（かごもり＝現在の上永谷駅付近）に寺院を建立しました。これが曹洞宗としての貞昌院の始まりです。
以来、貞昌院が天神社の別当寺院となりました。
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創建当時は貞昌院と永谷天満宮と天神山を挟んだ位置関係にあり、文化14年(1817年)に、貞昌院は現在の永谷天満宮に隣接する場所に移転しました。
貞昌院は、明治19年(1886年)の火災により、堂宇が消失してしまいますが、本尊十一面観世音菩薩像と欄間彫刻などは、近隣檀家の方々によって無事搬出され難を逃れることができ、明治34(1901）年、第28世無外源量大和尚の代に諸堂が再建されました。
その後、大正12（1923）年の関東大震災により倒壊してしまいますが、震災の翌年にはそれまでの茅葺から亜鉛葺きの伽藍として再建されました。
昭和46年(1971年)に、本堂および客殿の屋根が銅版葺きとなり、ほぼ現在の姿に改築されています。⇒貞昌院伽藍の変遷
本堂に祀られている釈迦牟尼佛像は、新潟県出身の彫刻家 長谷川雅宣氏 最期の作で、平成3年(1991年)に開眼供養が行われました。 平成7年(1995年)には、本堂欄間の「龍」「獅子」彫刻の修復作業が完了し、かつての色彩が蘇っています。